治療糖尿病的另一選擇-Thiazolidinediones的加入

前言:

    糖尿病(Diabetes Mellitus)這一名詞正式出現在1674年。其治療糖尿病之藥物發展史如下:一開始在1920年代,由藥草裡的活性成分-Guanidine來合成幾種降血糖藥物,而在1950年代後期合成了Metformin和Phenformin。但因Phenformin的不良反應-乳酸中毒(Lactic acidosis),而被排除在外。另一方面,從治療傷寒的磺胺藥(Sulfonamides)中發現,其結構中的Sulfonylurea基具降血糖效果。因此在1950年代後期和1960年代早期,Sulfonamides的發展成為另一個基礎。且在1984年,第二代Sulfonyl- ureas也被美國採用。而胰島素(Insulin)是最早被獲得,從1920年代開始就使用於治療第二型的糖尿病患者。到了最近三年,美國FDA核准用於治療第二型糖尿病的藥物種類擴大了三倍,由原先的兩種變成六種。這六大類分別為:Insulins、Sulfomylureas、Thiazolidinediones、Meglitinides、Biguanides和Alpha-glucosidase inhibitors。而這些藥物的合併使用(二至三種)實用性仍在評估中。

  選擇最佳的藥物或合併多種藥物來治療第二型糖尿病患者之高血糖現象仍有很大程度不同的看法。

在某些情況,針對藥物的禁忌症選擇使用單一藥物這是相對清楚的。但通常藥物的選擇難以清楚下斷言的。因此學習更多關於第二型糖尿病和它的處治,其藥物選擇的合理性將變得更清楚。當選擇藥物時應考慮的因子包括:價值、禁忌症、副作用、到達患者的理想血糖範圍所預計降低的血糖量、順從性、患者體重和理想體重和其體內脂質的概況。

   本篇是再探討在第二型糖尿病患者的病史和進程(Natural history and progrssion)、併發症和減少併發症的產生。另外,將評估藥物不同種類的使用,特別是針對在Thiazolidine- diones。

胰島素抗阻症狀(Insulin Resistance Syndrome, IRS, Syndrome X)

  幾年前,具第二型糖尿病的患者被認為一般也有相關性的醫療問題,而這導出胰島素抗阻症狀的想法,在以前稱為Syndrome X。在IRS察觀到的代謝異常包括糖尿病、高血壓、脂質異常、粥狀動脈和polycystic ovarian syndrome。並非所有具胰島素抗阻性之患者都將具有這些問題,但患者最終都將有。所以選擇藥物時應考慮是否具其它問題,如:在具第二型糖尿病的患者使用Niacin治療高血脂,將導致胰島素抗阻性的惡化和血糖值的升高。因此,在此例Niacin並非最佳的用藥。

第二型糖尿病的病史和進程:

  第二型糖尿病是一異因性的、慢性的、具進展性的疾病。其特徵為肝和肌肉組織對胰島素的敏感性降低,且伴隨著相對性β細胞功能損傷的發生。對於糖尿病的病程在每個患者是呈多樣化的,很難去預測到達下個階段的正確時間,但可預測其順序。在第一個階段(病之前兆),患者會產生葡萄糖不耐受性、胰島素抗阻性且會有胰島素過多的現象。這首要的問題是胰島素抗阻性,首先胰臟對此做出增加胰島素輸出的反應。在這段階的早期,胰臟尚有足夠能力克服胰島素抗阻性的問題,使血糖維持在正常值。但真正造成肝和週邊組織胰島素抗阻性的原因不明,其可能是異因性的、可能是次發性地改變胰島素結合能力、可能是胰島素調節的葡萄糖運送者(Insulin-regulated glucose transporters,GLUT-4)不正常化或其它原因。隨著胰島素抗阻性的惡化,患者最終將變成過度的血糖值高且多數案例仍具胰島素過多的現象。然後再過10至15年,β細胞耗盡且造成胰島素減少症的發生。

  對患者做藥物的選擇和治療時應考慮其病史。飲食和運動應該是治療的基礎且應在整個病程中持續地做,因在新診斷出第二型糖尿病患者中,飲食和運動是其所需治療的唯一形式。然而,對於嚴重或長期的糖尿病患者則需加入合適的口服藥物來治療。首先,藥物對於改善胰島素抗阻性可能是有效的;再來胰島素促泌素可能需要被加入;最後隨著胰島素的減少,併用胰島素和口服藥物可能是更有效的。當患者變成胰島素缺乏症時,可能就需一天多次施打胰島素。

  合併療法因不同的理由而被使用,其最顯著的理由包括:一是第二型糖尿病患者其禁食血糖值大於140mg/dL且胰島素抗阻性已明顯呈現,而合併藥物的使用是希望能改善或最少減緩其不正常化,以延長變成β細胞耗盡的時間,但研究仍未知;其二是對於單一藥物療法反應不良的患者,合併療法可增加其效用。

糖尿病之併發症

  糖尿病本身會造成血管性、神經性和足部性的併發症。其由於微血管的併發症,會導致末期腎臟疾病和視力逐漸地喪失,並且約60%到70%的患者會具有神經病變。而糖尿病也是造成非外傷性截肢的主要原因。這些患者其本身罹患心臟血管、腦血管、週邊血管疾病的機率也比一般人高出了二到五倍。

血糖控制和併發症

  在糖尿病的治療中,一直以來其最關心的問題就是血糖值的控制和併發症是否有關連性的存在?研究顯示,不論是針對第一型或第二型糖尿病,強烈性之血糖值控制可延緩因糖尿病所造成視網膜病變、腎病變、和神經病變的發生和病程的進展。

Thiazolidinediones(TZD)類降血糖藥物:

  從1982年合成TZD類藥物後,就被認定具有減少胰島素抗阻性的作用。那時起TZD類藥物就被用來治療第二型糖尿病。目前在美國有三個TZD的藥物可獲得,分別為Troglitazone(Rezulin)、Rosiglita- zone(Avandia)、Pioglitazone(Actos)。這三個口服藥物在化學結構上和機轉上並不同於Sulfonylureas、Bi- guanides、Alpha glucosidase inhibitors,其支鏈的不同也明顯影響它們的不良反應和效力。這類藥物被稱為胰島素致敏劑(Insulin Sensitizers)。

其結構如下:

作用機轉:

  TZDs主要作用是降低胰島素抗阻性。胰島素藉由增加葡萄糖運送者(GLUT-4)轉移到細胞表面來刺激脂肪和肌肉組織對葡萄糖的吸收。因此美國糖尿糖病協會認為其胰島素抗阻性的原因,可能是肌肉組織的GLUT-4易位減低效力所造成。

  胰島素致敏劑TZDs直接刺激接受體-PPAR(Peroxisome Proliferative-Activated Receptor)-gamma(有三個形式,分別為alpha、delta、gamma),造成GLUT-4的產生和易位增加,而導致肝臟糖生成的減少和增加骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的利用。同時某些TZDs也會交互作用在PPAR-alpha(為一調節脂質代謝的接受體,其Fibrate類之藥物就是刺激它),而影響血脂濃度,但Rosiglitazone和Pioglitazone則不具此活性。

適應症、劑量和用法:

  Troglitazone-可和胰島素或口服藥物一起併用,其劑量有200mg、300mg、400mg的錠劑,一般用法為200-600mg/day,和食物併用可增加生體可用率。

  Rosiglitazone-FDA准核可單一使用或併用Metformin,其劑量有2mg、4mg、8mg的錠劑,一般用法為4-8mg/day,可分為一次到二次給藥,但Bid給藥具輕微較佳的效力是值得注意。

 

  Pioglitazone-FDA准核可單一使用或併用Insulin、Metformin、Sulfonylureas,其劑量有15mg、30mg、45mg的錠劑,一般用法為15-45mg/day,一天給藥一次,不必需考慮隨餐服用。

 

TZDs的副作用、藥物的交互作用和監測:

 

  TZDs的副作用,包括:體重增加、水腫和輕微地降低血紅素,其輕微地降低血紅素可能是由於增加血漿容積的稀釋作用所造成,但並不明顯。Troglitazone會造成肝細胞的損傷,故在使用此藥物時應監測其患者肝功能。雖然Rosiglitazone和Pioglitazone在試驗中與肝毒性無關,仍應注意肝功能的變化。而此類藥物用於腎損傷的患者不需調整劑量。

 

  Troglitazone可能誘導經CYP3A4代謝的藥物,而Rosiglitazone和Pioglitazone則不明顯。另外Ketoconazole會明顯抑制Pioglitazone的代謝。因此在使用Pioglitazone 和為CYP3A4受質的藥物時應小心。

 

脂質的影響:

 

  TZDs對脂質有不同的影響,可能是基於對PPAR-alpha/gamma相對的親和力,但真正原因還不清楚。

 

Metformin:

 

  為Biguanide類的藥物,主要的作用是在肝臟和肌肉內碳水化合物的代謝,其對血糖的效力和Sulfo- nylureas相似,除降低空腹血糖值和HbA1c值外,同時也會降低膽固醇、TG、LDL和提升HDL值。其副作用為下腹脹、下痢等,,但這情形是短暫的,且可隨著併用食物、低起始劑量和緩慢增加劑量來降低其發生。其它副作用,如:味覺異常和Vit. B12值降低則較少發生。而乳酸中毒則更少,大部份發生的患者都具明顯腎功能不良。Metformin的禁忌症有:腎功能不良者、肝功能不良者、酒精中毒者、慢性或急性乳酸中毒者、充血性心衰竭者、急性腎衰竭或酸中毒者。

 

其它口服藥物:

 

  胰島素促泌素:從1950年代開始,Sulfonylureas就被廣泛使用在治療第二型糖尿病。而Repaglinide,為第一個Meglitanide類的藥物,在1998年被美國採用,其機轉是直接刺激胰島素的分泌。這兩類藥物對於血糖作用很相似且一般也會降低空腹血糖值和HbA1c值。Sulfonylureas的不良反應為低血糖和體重增加。而Repaglinide的副作用也和Sulfo- nylureas相類似。

 

  Alpha-glucosidase inhibitors:Acarbose(Precose)和Miglitol(Glyset)為這一類藥物,其主要機轉為競爭性抑制小腸內的Alpha-glucosidase,同時也抑制胰臟的Alpha-amylase。因此抑制了小腸內多醣類的分解,也有效減少葡萄糖吸收速率,產生適度的降低空腹血糖和有效地減少飯後血糖值。其副作用最常發生的是和劑量相關的腸胃不適。

 

藥物的選擇:

 

  在選擇用藥治療糖尿病時所考慮的幾個因子,不應只著重在價值上,應考慮的是-對於患者什麼是最佳用藥?才能有效降死亡率和併發症的發生率,也能提高病人的生活品質,同時節省大量的醫療資源。

 

  當選擇藥物時應考慮的因子,包括:血糖的作用、代謝異常的影響、副作用、禁忌症、作用機轉和病患的順從性。首先,需考慮藥物降低血糖的程度,是否能到達目標值(理想範圍)?第二,藥物對脂質會造成什麼影響?第三,藥物有什麼一般的副作用?患者本身對這些作用是否具耐受性?在開始使用藥物前有無禁忌症?還有另一個重點是患者的順從性。

 

  其患者的順從性,可能有兩個主要的因子需考慮,一是藥物使用的容易性,二是不適的副作用發生。這兩種情況是最常造成患者漏服和私自停藥的原因,故在開立處方時應詳細詢問病人之情況,以避免併發症的產生。

 

結論:

 

  過去三年,FDA准核治療第二型糖尿病的藥物種類擴大了三倍。這六大類分別為:Insulins、Sulfomyl- ureas、Thiazolidinediones、Meglitinides、Biguanides和Alpha-glucosidase inhibitors。而TZDs最近才列入其中,為一類可減少胰島素抗阻性和改善血糖控制的藥物。它們之間有著不同的毒性和對脂質的影響。其長期的使用和比較的研究還沒有。

 

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